精神疾病遗传咨询二重性抑郁症

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1疾病概述

抑郁症（depressivedisorders，DD）也是一种常见精神疾病，主要临床表现为持久性的情绪低落，常伴有焦虑症状和躯体化症状。流行病学调查结果显示，年全球抑郁症发病率为4.30%，是导致人类健康状况不良的主要疾病。WHO将其列为在世界范围内造成人类疾病负担的第四大原因，并预测到年抑郁症将跃居成为仅次于艾滋病、排名第二的疾病负担。

重性抑郁症（majordepressivedisorder，MDD）在临床上又被称为重性抑郁障碍，是抑郁症的一个主要临床分型，在诊断为抑郁症患者中，大约30%应诊断为重性抑郁症。重性抑郁症主要表现为患者长期处在抑郁的情感状态，同时自尊心降低，对以往喜爱的事物失去了兴趣。其他典型的症状还包括：回避社交活动、食欲降低、性欲减退、失眠、难以集中注意力、记忆力减退等，严重的还会有自杀倾向［1，19］。据流行病学调查，青春期青少年的MDD发病率相对升高，在15~18岁达到成人的发病率；在30~40岁之间最易产生首次重性抑郁发作，老年患者往往会伴有认知障碍或其他生理疾病（如卒中、帕金森病、心血管疾病），而儿童患者则一般表现为急躁易怒、成绩下降、没有安全感。该病对患者的日常生活、工作、家庭、人际关系，乃至其他身体功能都会产生严重的负面影响［1］。重性抑郁症在全世界不同地区的患病率不尽相同，日本为3%，而美国为17%，大部分人一生患上抑郁症的概率在8%~12%之间。与精神分裂症不同的是，重性抑郁症在女性中的患病率高于男性，大约为其2倍。例如在北美男性一年发病一次的概率为3%~5%，而女性则为8%~10%。同卵双生子和异卵双生子的一致率比较研究显示该病的遗传率在40%左右。重性抑郁症的诊断主要依据DSM-Ⅳ-TR，由专业的精神科医生根据评定量表来进行，目前尚没有明确的生化指标可以用于抑郁症的诊断［20-22］。

2主要临床症状

抑郁症在临床上是以心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主，具有高发病、高复发、高致残的特点。（1）轻度抑郁的临床表现：①“内苦外乐”：患者的言谈、行为和仪表无异常，甚至给人以愉快乐观的假象。深入检查可发现其内心痛苦悲观、自卑消极，无法自行排除精力、体力、脑力的下降和严重顽固的失眠等征象。②社会功能下降：无法完成日常的学习任务，不能胜任原本非常熟练的工作。③睡眠障碍：大多患者出现失眠、易醒和早醒现象；个别则嗜睡不起，睡眠质量不高。④意识清晰：患者能意识到自己有病，求医愿望强烈。⑤心境低落：患者心情郁闷，兴趣和愉快感丧失。若无原因地持续2周以上，甚至数月不见好转，常视为轻度抑郁症最典型的症状。（2）中度抑郁的临床表现：①病理性忧郁情绪：持续性情绪低下，心境恶劣，缺乏兴趣，活力、精力减退。典型患者呈现特殊的“Ω面容”，即“哭丧面容”。②精神运动性阻滞：懒散无力，行动迟缓，很少有自发行动。严重时患者长时间端坐，纹丝不动，缄默不语，有如泥塑木雕，称之为“抑郁性木僵”。③忧郁性认知：具体称为“抑郁症认知三联症”，第一组症状对当前情况，患者认为事事不顺，挫折不断，对任何事情只看到阴暗面，对生活毫无信心，自我评价过低。第二组症状是考虑到将来而产生无望感，患者对未来不抱任何希望和期待，想到的全是最坏的前景。第三组症状是反省过去，患者认为自己一无是处，简直是十足的废物，自卑自贬。④脑功能迟滞：思维迟钝，注意力涣散，记忆力下降。患者自感“整个头脑像被浆糊粘住似的”不清醒。⑤焦虑：患者激惹性低，往往为小事紧张、激动、难以自控。⑥强迫：抑郁症常伴有强迫症状。⑦顽固性睡眠障碍：主要表现为失眠、入睡困难和早醒。⑧躯体症状：呈现全身多种器官组织并非特异性难定位的躯体不适，如头痛、脚部缩窄感、疲乏无力等。（3）重度抑郁的临床表现：①妄想：所涉及的内容纯属无中生有的病态想法。如有的说自己品行不端，贪污腐败；有的称自己患了不治之症等。在妄想的支配下，也可产生自伤、自杀行为。②幻觉：一般以幻听为主，往往“听’”到重复的几个字或几句话，内容常是贬抑性的。③抑郁性木僵：患者缄默不语，动作迟钝，不食不动，呆若木鸡。④有明显的自杀言行。

3诊断与鉴别诊断

目前尚无特异的抑郁症诊断工具。临床常用的症状评定量表主要有三种：汉密尔顿抑郁分级量表（HAMD）、贝克抑郁自评问卷（BDI）和抑郁自评量表（SDS），均能用来可靠地评定抑郁的程度。3.1CCMD-3诊断标准抑郁发作以心境低落为主，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。以心境低落为主，并至少有下列4项：（1）兴趣丧失、无愉快感。（2）精力减退或疲乏感。（3）精神运动性迟滞或激越。（4）自我评价过低、自责，或有内疚感。（5）联想困难或自觉思考能力下降。（6）反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为。（7）睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多。（8）食欲降低或体重明显减轻。（9）性欲减退。社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果。（1）符合症状标准和严重标准至少已持续2周。（2）可存在某些分裂性症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状标准，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作标准至少2周。器质性精神障碍或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁、其他神经症和精神病伴发的抑郁状态等。3.2不同类型的抑郁症（1）内源性抑郁：内源性抑郁是一种以持续性情绪低落为基本特征的精神障碍，伴有思维和行为改变，常出现睡眠障碍。其发病机制主要是由于脑内几茶酚胺类神经递质代谢紊乱所致。（2）更年期抑郁症：首次发病于更年期阶段的精神障碍，女性多见，常有某些诱因致病。患者多出现消化、心血管和自主神经系统紊乱表现。患者思维与行为抑制往往不明显，而伴有突出的焦虑紧张症状。这是本病的一个重要特点。（3）老年性抑郁症：老年性抑郁症指首次发病于老年期。以持久的抑郁心境为主要表现，伴有自我低估、情绪改变及精神运动性障碍为特征疾病。（4）儿童期抑郁症：儿童期抑郁症指发生在儿童时期持续的心境不愉快，以抑郁情绪为主要特征。本病大多因家庭生活事件，如父母对子女期望值过高，家庭管教方式不恰当，父母感情不和或离婚等均构成对儿童的重大应激事件。本病一般起病急，持续时间较短，预后较好。（5）隐匿性抑郁症：近年来有人应用这个名词来描述一些抑郁情绪不太明显的患者，由于躯体症状较为突出，患者起初总是找其他科医生诊治，做过许多检查，最后终因疗效不佳转入心理科，本病主要表现为躯体症状，具有广泛性或指定部位的疼痛，可以说是全身性的不适，因而给诊断带来困难，因为可能与真正的器质性病变并存，而其抑郁症状反而隐匿不露。症状多见于全身软弱无力、易疲劳、食欲减退、体重下降、睡眠障碍。患者总是认为患有某种躯体性疾病，有些患者怀疑是患了心脏病或癌症，要求医生反复进行各项检查。（6）反应性抑郁：反应性抑郁又称心因性抑郁。与内源性抑郁发病不同，本病往往是在受到超强精神打击或持久的精神紧张因素而发病。由于内因和外因相互作用下，超过了个体心理承受能力而致。如工作和生活中的挫折、高考落榜、失业、离婚、人际关系冲突等，但患者病前人格特征也有一定的心理或性格缺陷使其适应障碍，对患病起了重要作用。临床表现以突出的抑郁情绪为主，同时也存在认知行为和躯体调节功能等多方面的障碍。治疗原则以心理治疗为主，抗抑郁药起辅导作用。4重性抑郁症的发生机制和遗传咨询重性抑郁症的发生是生物学与社会、心理因素共同作用的结果，受到了遗传因素、心理因素和社会因素等不同程度的影响，而遗传因素主要决定了个体对疾病的易感性，遗传度为31%~50%。神经生化研究初步证实，抑郁症的发生与中枢神经递质代谢异常和受体功能改变有关，而经内分泌研究发现，抑郁症的下丘脑-垂体-肾上腺轴出现了功能异常。单胺假说（monoaminehypothesis）一直被认为是重性抑郁症病理生理机制的关键点，该假说认为大脑皮质神经元突触间隙中单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素和多巴胺单胺类神经递质的浓度决定抑郁症状的严重程度。有研究人员发现，五羟色胺转运体（5-Hydroxytryptaminetransporter，5-HTT）基因启动子区域（5-HTT-linkedpromoterregion，5-HTTLPR）多态性参与调控5-HT转录水平，从而影响人们由于生活压力而患抑郁症的风险：相对于那些长等位基因纯合子的个体来说，有1~2个短等位基因拷贝的个体在遇到压力事件后更多地表现出了抑郁症状或被诊断为抑郁症。神经学研究认为重性抑郁障碍可能与海马体（大脑中的情绪与记忆中心）的神经发生有关。海马主要调控人的情绪和记忆，而患者脑内海马体积减小，海马体神经元减少，从而造成抑郁的心境和受损伤的记忆力。此外，重性抑郁可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的过分活跃有关。患者的皮质醇水平上升，脑垂体和肾上腺体积变大，说明内分泌系统的紊乱可能是造成重性抑郁症发病的原因之一。此外，心理因素如性格、认知模式、应对负面事件的方式，以及社会环境因素，如贫穷、战争、家庭破裂、儿时受到的虐待，还有药物滥用也都是重性抑郁发生的风险因素［23，24］。4.1重性抑郁症的易感基因鉴定4.1.1重性抑郁症易感基因与单胺能神经递质代谢、转运、调节等相关的基因一直是抑郁症关联研究的热点，包括5-羟色胺（5-HT）、多个受体亚型及转运体基因（5-HTT）、去甲肾上腺素转运体基因（norepinephrinetransporter）、色氨酸羟化酶2基因（tryptophanhydroxylase2，TPH2）、单胺氧化酶基因（monoamineoxidase，MAOA）等，其中TPH2作为限速酶参与脑内5-HT的合成，文献报道该基因上有多个SNP位点与抑郁症相关。此外，脑源性神经营养因子（brainderivedneurophicfactor，BDNF）Val66Met多态导致BDNF跨膜转运和表达水平下降，与抑郁症疾病关联；儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）在体内代谢多种儿茶酚类神经递质，rs（ValMet）与抑郁症的发生及严重程度有关。此外，抗抑郁药物基因组学研究证据较多的五羟色胺再摄取抑制剂类（selectiveserotoninReuptakeInhibitor，SSRIs）疗效相关易感基因包括5-HTT、HTR2A、MAOA、BDNF、TPH2，CYP2D6，CYP2C19等［25-26］。4.1.2重性抑郁症全基因组关联分析年，美国NIH遗传学研究人员发表了第一个较大规模的抑郁症全基因组关联研究，比较了大约个抑郁症患者和个正常对照，检测了个SNPs位点，发现个SNP位点与抑郁症相关，其中位于突触前细胞质蛋白基因PCLO中的11个位点与抑郁症的关联性最强［27］。年，精神病基因组联盟（PGC）发表了一项MDD大型GWAS分析，但未能发现足够有意义的结果［28］。4.2重性抑郁症易感基因检测和遗传咨询4.2.1重性抑郁症易感基因检测迄今，在NCBI网站上GTR（genetictestingregistry）登记的重性抑郁症相关基因检测涵盖了来自5个独立实验室的14种产品，共涉及6个基因/染色体区段的异常，如序列改变［变异和（或）突变］、缺失、重复等，6个基因/染色体区段的异常参见网站信息（