CRF系统可以作为治疗神经精神障碍的新靶

神经精神障碍疾病大多是慢性病，有些是极其严重的，并且很少能被治愈。治疗这些疾病的药物(如苯二氮卓类药物)目前大多数是中枢单胺类神经递质受体抑制剂，但是由于这些药物具有严重的不良反应从而促使人们寻找更好的治疗药物创新治疗方案。后来，人们通过神经生理学实验发现CRF(corticotropin-releasingfactor，促肾上腺皮质激素释放因子)信号受体可以作为治疗精神障碍药物的靶点。大量研究表明，CRF参与多种精神障碍的病理生理过程，包括抑郁、创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder，PTSD)、成瘾性物质滥用、酒精滥用等。近年来，最新研究表明，CRF在动作调节、内分泌、免疫、紧张的自主应答方面也起着非常重要的作用。

接下来让我们来了解一下CFR吧！

CRF最早是在年由萨克生物研究学院的Vale和他的同事从羊下丘脑中分离出来，并且鉴定了它的生化特性。深入的研究发现：CRFmRNA和CRF广泛存在与中枢神经系统(CNS)，在下丘脑室旁核(PVN)、脑干、杏仁核、海马体、大脑新皮层含量丰富。CRF是含有41个氨基酸的神经多肽，是一种下丘脑分泌的调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的多肽类激素，也是机体应激反应时发挥神经内分泌调节的关键激素。

CRF的受体主要是两个七次跨膜的G蛋白受体(CRF1、CRF2)。CFR与CFR1具有很高的亲和性，但是对CFR2的亲和能力较弱。在人体中，CFR1包括α,b,c–h,i等5种亚型，主要分布在前垂体、海马体、大脑皮层、和杏仁体。分布在前垂体的CFR1促进丘脑下部释放促肾上腺皮质激素(ACTH)继而促进肾上腺皮质释放皮质醇，反过来，皮质醇调节糖皮质激素受体(GRs)和盐皮质激素受体(MRs)触发细胞内信号级联反应介导细胞内对紧张的应答。

相比于CRF1，CRF2则局限于分散的脑区，比如背缝神经核(DRN)、侧间隔(LS)和中脑导水管周围灰质(PAG)。CRF2只有a，b，c三种亚型。虽然CRF2的作用研究比CRF1少，但是它却可以拮抗CRF1引起的紧张应答。CRF1和CRF2的不同作用也反映在它们在DRN神经细胞的分布位置，CRF1主要在细胞膜上，而CRF2主要分布在细胞质中。紧张刺激翻转这一分布，从而造成CRF激动DRN细胞而非抑制。

CRF1和CRF2有多种信号通路，主要的通路是CRF1和CRF2触发下游级联信号导致G蛋白活化，Gαs引发第二信使cAMP(环化单磷酸腺苷)，cAMP激活cAMP蛋白激A(proteinkinaseA，PKA)。他们也激活Gαq、激活蛋白激酶C(PKC)和细胞外信号调节激酶(ERK)–丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的级联反应。它们也可以通过Akt/蛋白激酶B，NOS–鸟苷酸环化酶，和半胱天冬酶激活细胞凋亡途径。正因为这种复杂性，CRF1可能互换信号通过信号不同的途径。

随着精神病理学的深入发展，CRF的作用也来越受到人们重视。大量研究表明表明：神经精神障碍(包括抑郁、成瘾性障碍、创伤后精神紧张性障碍、肠易激综合征、广泛性焦虑症等)患者的体内的CRF含量很高，并且同时发现在患者的某些组织中的CRFmRNA升高。后续研究发现，患者是由于CRFmRNA的过量表达，导致CRF的过度产生。其他研究则证明CRF1受体的活性增强会导致某些神经精神障碍的发生。同时，也有人证明，特定的单核苷酸多态性与抑郁症的发生也有关系。因此，发展新型的CRF1受体抑制剂对治疗神经精神障碍有重要意义。

下面介绍几种CRF1受体抑制剂：

首先介绍的是德国马普研究所测试的CRF1受体抑制剂NBI/R，可以用于治疗抑郁症。经过临床试验证明，患者的抑郁程度得到改善，但是由于它的肝毒性限制了它的使用。但是作为CRF1受体抑制剂的药物CP-,虽然具有良好的耐受性，也没有肝毒性，但是它却和安慰剂比起来没有明显的治疗优势。此外，还有其他治疗抑郁症的CRF1受体抑制剂，但经过临床实验之后，他们都无一例外失败了。

GSK最近用来治疗女性创伤后精神紧张性精神障碍，但是同样不幸的是，它的治疗效果也不能优于安慰剂。

BMS(Pexacerfont)和GSK9(又名Verucerfont)治疗对酒精的应激渴望。结果发现Pexacerfont被发现对酒精渴望或神经对刺激的反应没有影响，Verucerfont也不影响对酒精渴望。但Verucerfont降低了右杏仁核的反应与酒精相关的线索，说明受酒精刺激神经反应在大脑的其他区域。

上述的这些作为CRF1受体抑制剂的药物，目前来说不是很成功的。但是大量的临床数据与实验却揭示了CRF与神经精神障碍的关系是复杂的并且是非常重要的。面对这些结果，我们要考虑患者的选择、药物的理化性质、动物模型等各种因素。正是这些因素导致了实验的成败。面对如此复杂的系统，我们仍有大量的工作要完成：如何开发出低毒有效的CRF1受体抑制剂？CRF1单核苷酸多态性如何调节CRF1受体抑制剂？能否开发CRF2受体的激动剂或者拮抗剂治疗神经精神障碍？

参考文献：

1、Kehne,J.H.andC.K.Cain,Therapeuticutilityofnon-peptidicCRF1receptorantagonistsinanxiety,depression,andstress-relateddisorders:Evidencefromanimalmodels.PharmacologyTherapeutics,.(3):p.-.

2、Sanders,J.andC.Nemeroff,TheCRFSystemasaTherapeuticTargetforNeuropsychiatricDisorders.TrendsinPharmacologicalSciences,.37(12):p.-.