米诺环素又称二甲胺四环素或美满霉素，是广谱抗生素家族四环素类的第2代抗生素。米诺环素系抑菌药但在高浓度时具有杀菌作用。米诺环素的抗菌谱与四环素相近，在四环素类药物中抗菌作用最强，具有高效和长效的性质。
米诺环素耐受性较好，不良反应小于第1代四环素，长期服用安全性较高，南美国食品药品监督管理局推荐的常用剂量为mg/d，在治疗类风湿性关节炎、亨廷顿病（HuntingtonsdiseasP）的临床实验观察中mg/cl连续使朋8周、mg/d治疗6个月及24个月，未见明显不良反应。
米诺环素口服吸收迅速几近完全，食物对药物吸收无明显影响，因其相对分子质量小与其他四环素类药物相比又具有较高的亲脂性，易透过血脑屏障到达中枢神经系统，因而可以在神经系统疾病的治疗中发挥重要的作用。目前国外有文献报道将米诺环素试用于精神分裂症的动物模型及临床研究中疗效较好。我们就米诺环素辅助治疗精神分裂症进行综述
一、米诺环素辅助治疗精神分裂症与小胶质细胞及谷胺酸能系统
精神分裂症是一种常见的慢性精神疾病，多伴有认知功能的损害，主要发病于青壮年，病程迁延呈衰退趋势。目前该病病因尚未完全阐明，有学者认为在精神分裂症的病因机制中，小胶质细胞介导的免疫反应参与其中；此外谷氨酸功能异常也是可能的病因机制之一。有研究报道米诺环素可用于抑制小胶质细胞介导的免疫反应以及作用于谷氨酸系统，因此可用于精神分裂症的辅助治疗。
1．米诺环素与小胶质细胞：小胶质细胞是一种中枢神经系统免疫细胞，弥散分布于大脑内，约占大脑胶质细胞总数的12%左右，在即将出生的胎儿以及初生婴儿的大脑里小胶质细胞处于活化状态，其功能主要为程序性地清除神经细胞；成熟的大脑中，小胶质细胞表现为形态呈分支状的静息状态，对大脑进行免疫监督，在大脑受到损伤或存在免疫刺激时活化，活化小胶质细胞的形态由分支状转变为肥胖的阿米巴样，同时细胞表面诸如补体及受体类随小胶质细胞的活化而上调。
小胶质细胞活化程度的不同，对神经系统表现出的作用截然不同，适度活化的小胶质细胞有类似于巨噬细胞的作用，可以清除坏死的组织以及细胞间的毒素，同时释放脑源性神经营养因子促进神经细胞的生长；过度活化的小胶质细胞则主要表现为神经毒性作用，释放多种促炎性因子如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGF2)以及自由基如一氧化氮，通过释放这些炎性介质，在神经系统激发炎性反应，抑制神经细胞的生长导致神经细胞的凋亡。
引起中枢神经系统炎性反应的致病因素很多，包括各种不同的外界致病物如细菌、病毒或其他病原微生物以及其他非生物如工业毒物或脑外伤、大脑缺血、缺氧、脑出血以及因基因突变导致某种代谢产物在颅内的蓄积均可诱发，因诱发病因的不同，发病的病理机制及临床症状也各不相同，所有因炎性反应引发的疾病都有一个共同点，即基础的病理变化均为小胶质细胞过度活化后导致了大量神经元的凋亡。
在精神分裂症患者的大脑中，存在小胶质细胞的活化或增殖有研究者在母亲患有精神障碍的流产胎儿脑病理学检查中发现，小胶质细胞的形状呈活化改变，推测在精神障碍的患者发病过程中可能有免疫系统的参与。年Baver和Buslei报道在患有严重精神疾病的患者大脑尸检中发现了大量活化的小胶质细胞，此后又有诸多类似报道。
使用PET观察精神分裂症患者脑内小胶质细胞的活化现象，发现与健康人相比，精神分裂症患者海马内的活化小胶质细胞数量显著增加，整个大脑皮质灰质的活化小胶质细胞数量增加30%左有，而且这种现象仅见于疾病发生的最初5年内。
Meta分析显示，在精神分裂症患者的血浆或脑脊液中可检测到IL-1RA、SIL-2R、IL-6等炎性因子浓度的增高。离体实验中，由脂多糖或干扰素-y诱导活化的小胶质细胞显示TNF-α、一氧化氮、1L-1β、IL-2、IL-6等炎性因子的分泌增加，并且小胶质细胞分泌这些炎性因子的能力可被非典型抗精神病药如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等所抑制，而典型抗精神病药如氟哌啶醇则此作用不明显；
结合文献报道的非典型抗精神病药，如利培酮及奥氮平可减缓精神分裂症患者病程中MRI下大脑体积的进行性缩小，有学者推测相对于典型抗精神病药而言，非典型抗精神病药对精神分裂症患者大脑的保护可能是通过抑制小胶质细胞活化来实现。
米诺环素可抑制小胶质细胞的活化，一项使用11C-(R)-PK为放射性追踪物的PET研究中，在小白鼠大脑中注射酵母聚糖较注射生理盐水活化的小胶质细胞数量增加，差异具有统计学意义；在注射酵母聚糖的同时使用米诺环素可抑制小胶质细胞的活化，与未使用米诺环素组相比，该组活化的小胶质细胞数量减少了46%，差异具有统计学意义。
米诺环素不仅抑制活化小胶质细胞的数量，在离体实验中，米诺环素抑制小胶质细胞增殖的同时也抑制活化的小胶质细胞释放一氧化氮、PGE2、IL-1B等，并抑制可诱导型一氧化氮合酶和选择性环氧化酶(COX-2，该种酶的主要产物是PGE2)的表达，减缓神经细胞凋亡的进程。有实验表明，使用米诺环素组与未使用米诺环素组相比，前者可明显延长神经细胞的存活时间。
此外，在脑缺血性病变的动物模型中，连续14d分别使用米诺环素1、5、10mg/kg，与空白对照组相比差异具有统计学意义，不同剂量的米诺环素组均可抑制因缺血而诱导活化的小胶质细胞释放IL-p、TNF-α等炎性因子，缩小出血灶阻止神经系统损伤的进一步发展，但高剂量组（10mg/kg）此作用优于低剂量组，差异有统计学意义。
系统的使用米诺环素可改善个体受损的认知功能。研究表明，米诺环素抑制活化的小胶质细胞释放炎性因子，改善神经生长环境，使因小胶质细胞激活而受到抑制的海马神经再生能力得到恢复，从而改善实验动物受损的空间学习记忆能力、行为操作能力，以及改善实验动物的社交行为退缩、摄食行为减少和快感缺失。
因此，米诺环素抑制小胶质细胞活化的这一药物特性被认为是应用于辅助治疗精神分裂症的理论依据之一。
2．米诺环素与谷氨酸能系统：米诺环素除了可抑制小胶质细胞的活性以及抑制神经细胞的凋亡外，有学者认为米诺环素还可作用于谷氨酸能系统。谷氨酸是一种兴奋性氨基酸，通过活化不同的受体引起不同的神经元或神经胶质细胞的兴奋，谷氨酸功能的低下被认为与精神分裂症的病理机制有关。
N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体是目前与精神分裂症关系研究最多的谷氨酸受体，使用苯环己哌啶、氯胺酮等NMDA拮抗剂在健康志愿者中诱发的精神病性阴性症状和认知功能的受损与精神分裂症患者的症状最为接近，此外在精神分裂症患者中使用NMDA拮抗剂可加重精神分裂症患者的精神病性症状。
说明NMDA受体的功能异常与精神分裂症的病理机制相关。米诺环素可上调NMDA受体的活性，在被NMDA受体拮抗剂诱导的精神分裂症动物模型中，米诺环素可改善实验动物水迷宫实验中的视一空间记忆能力、新物体再认能力并增加听觉惊反射的前脉冲抑制以及抑制过度的运动性兴奋。
另有研究表明，米诺环素可作用于谷氨酸受体的另一种亚型α-氨基-3-羟基-5-甲基4-异嗯唑丙酸，米诺环素可以提高该受体的磷酸化和在细胞膜的插入，该受体被认为可增加谷氨酸的活性以调节神经细胞的可塑性。
二、米诺环素在辅助治疗精神分裂症中的应用
米诺环素辅助治疗精神分裂症已尝试用于临床观察中，一项米诺环素联合抗精神病药应用于2例精神分裂症紧张型患者的个案报道显示，米诺环素能够有效帮助缓解以紧张型症状为主的精神分裂症急性发作，且mg/d连续使用超过60d无明显的不良反应。
另外在一项22例难治性精神分裂症患者的前后自身对照研究中，抗精神病药联合米诺环素mg/d，连续使用l周后再将米诺环素增加至mg/d连续使用3周，患者的精神分裂症阳性、阴性及一般精神病理量表评分较治疗前均有改善，并且对长期高剂量的米诺环素有良好的耐受性。
米诺环素仅针对阳性症状的辅助治疗亦有报道，Chaves等报道对1例病史5年的以阳性症状为主的难治性偏执型精神分裂症患者，使用米诺环素mg/d连续治疗8周后，阳性症状显著改善，同时单光子发射计算机断层成像术显示治疗后患者大脑的后扣带回高灌注现象有所缓解，提示米诺环素可能介导谷氨酸能神经递质的调节。
米诺环素对难治性精神分裂症或许也是一种新的选择，2例氯氮平治疗效果不理想的精神分裂症患者，加用米诺环素mg/d后，阴性症状、社会功能、抑郁症状均有所改善，其中1例患者连续使用超过48个月无不适主诉。
以上均为个案报道或前后自身对照研究，在以随机、双盲、安慰剂对照设计的研究也显示米诺环素在精神分裂症患者的辅助治疗中有令人满意的结果。Levkovitz等将54例精神分裂症患者以2:1的比例随机分为试验组和对照组，试验组为米诺环素mg/d联合一种非典型抗精神病药，对照组为安慰剂联合一种非典型抗精神病药，连续治疗6个月后，辅助使用米诺环素的患者，其阴性症状和工作记忆、认知转换、认知计划等认知功能均有改善，结果具有统计学意义。
Chaudhry等报道的一个双中心（巴基斯坦和巴西）合作为期1年的研究中，总病例数例，在使用原有抗精神病药治疗的基础上加用安慰剂或米诺环素治疗，PANSS量表仅在阴性症状量表评分显示一致性的改善作用，其余阳性分、一般精神病理量表分及总分结果不一致，故研究结果显示米诺环素可改善受试者的阴性症状，对认知的改善无明显作用。
以上2项研究中略有不足的是所纳入的研究对象均未使用单一的抗精神病药，难以消除不同抗精神病药因不同的作用机制对研究结果的不同影响。近期发表的2项研究均以利培酮为单一的抗精神病药辅助米诺环素（mg/d）治疗精神分裂症。
Liu等为期16周的研究显示，米诺环素组在阴性症状方面的改善较安慰剂组显著，且2组间在第8周即出现疗效的差异并持续到第16周；米诺环素可轻微改善精神分裂症患者的注意力，而对其余认知功能的改善差异无统计学意义。
Khodaie-Ardakani等的研究中未观察米诺环素对精神分裂症患者认知功能的影响，仅观察该药物对精神分裂症患者精神病性症状的改善，研究结果显示使用8周的米诺环素可改善精神分裂症患者的阴性症状和一般精神病理症状。以上4项随机对照研究中关于药物不良反应的报道在安慰剂组和实验组间差异均无统汁学意义。
三、展望
目前，相对精神分裂症阳性症状的治疗，精神分裂症阴性症状的消除及认知功能的改善一直不甚满意；米诺环素这一曾经活跃在抗菌领域的抗生素，或许可以在精神分裂症阴性症状及认知功能的改善方面为我们提供新的思路和可行的途径。
文章摘自《中华精神科杂志》年12月第47卷第6期P-
文章作者：刘芳吕海龙赵靖平
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